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2007-01-29 08:23:30
计算机化学的兴起与发展是与化学知识创新的迫切需要紧密联系的。六十年代末期随着计算机在工业化国家的普及，使得许多原来可望而不可及的计算得以实现。这些计算为人类探索化学物质的奥秘，发现新知识打开了新的大门，计算机化学也因此而应运而生了。由于它的诞生迎合了时代发展的需要，在七十年代和八十年代得到了较大发展而成为一门独立的学科。计算机化学是化学与数学、计算机科学、物理学、药物学、材料科学等学科高度交叉、相互渗透的新的生长点，是许多实用技术的基础，并深受当今计算机与网络通讯技术飞速发展的影响，而处在迅速发展和不断演变之中。计算机化学的这个特点决定了它在化学中的地位，是要帮助化学家在研究方法和化工产品生产方式上不断革新。同时它与迅速崛起的高科技关系密切，是绿色化学和绿色化工的基础，是联系化学化工为国民经济可持续性发展服务的桥梁。因此，计算机化学对化学学科发展的促进作用不可低估，没有它的发展就没有现代化学。我所一贯重视新学科的发展，早在七十年代末，时任文献室主任的戴立信就提出用计算机处理化学文献的设想，惠永正等提出了化学数据库和辅助设计等研究课题，并开始招收研究生，郑崇直、钱诚、王源等开始了红外光谱数据库的研究。当时设备条件很差，与国外差距较大。仅有一台在汪猷所长的积极支持下购进的国产TQ15计算机。当时数据库技术还处于西方国家的严密封锁中，郑崇直、钱诚、王源、惠永正等就是在这样十分简陋的条件下完成了我国第一个红外光谱数据库，为我国的科学研究、国民经济和国家安全发挥了积极作用，并获得了1984年科学院科技进步二等奖。1985年随着在改革开放后第一批赴国外进修和学习的年轻一代学成归来，原来的组已不能适应发展的需要，便独立组建成立了计算机化学研究室，从此我所的计算机化学进入了高速发展阶段。八十年代末在我所计算机化学研究室强劲的发展势头下，中国科学院极有远见地组织成立了国内第一个专业实验室-- 计算机化学开放实验室，由此开创了我国计算机化学发展的新时期。从1985年研究室的成立到发展成为开放实验室，十多年来实验室联合了国内有关科研院所和大学，开展了一系列卓有成效的研究工作，并取得了许多研究成果和奖励，知识创新能力大大提高，研究工作整体上已接近国际先进水平，部分研究工作与所取得的成果已居于国际先进水平。
在研究室成立之初，全室同志即在已有工作的基础上，积极瞄准学科新前沿，积极开拓新的研究领域。 钱诚领导了化学结构处理方法的研究、郑崇直带领了几个年青人在红外光谱数据库的基础上进一步开展了化学综合信息处理系统和波谱解析方法的研究、王源等开展了图书馆自动化和化学文献数据库的研究，袁身刚在首批自然科学基金的支持下开始了计算机辅助结构－性质关系研究系统的研发。从成立研究室到开放实验室的成立这短短的五年是我们实验室发展的关键阶段。一方面我们在追赶当时的国际先进水平，同时又积极承担国家任务，培养人才为而后的持续发展打基础。现在看来这一阶段的研究工作卓有成效地缩短了我国计算机化学与国外的差距，确立了我室在国际计算机化学界的地位，也产生了一系列具有国际影响的成果，培育了一支朝气蓬勃的以国内外博士为核心的研究队伍。例如，钱诚倡导的化学结构处理方法的研究导致了后来二维结构的算法显示、环系统对称性识别和特征分析等国际先进水平的成果；郑崇直领导的化学综合信息处理系统的研究获得了中科院科技进步一等奖国家科技进步二等奖；王源等完成的图书馆计算机自动管理系统和文献数据库一直是我国这些领域的样板成果; 袁身刚开创的计算机辅助结构-性质关系研究系统是后来计算机辅助分子设计系统的基础。
计算机化学开放实验室成立以后，我们更注重发挥计算机化学作为一独立学科的作用，加大了学科建设的力度，逐渐形成了自己的学术特点，提出了我国计算机化学应该围绕解决化学的三类永久性问题而发展，解决问题的方法应尽早由我们已经习惯了的面向信息的(Information oriented)方法转向面向逻辑的(logic oriented)方法。因为化学的主要作用之一是为人类生存与发展的各种需要发现或创造具备各种可用性质的化合物。但是新化学实体的发现是难于预测的而其获得过程是十分漫长的，在此过程中要解决的问题可分为三类：未知化合物结构的测定、具备某种性质的化合物分子结构的预测和人工合成它的方法。分别称为结构解析、分子设计和合成路线设计。它们对整个化学来说是永久性的。然而，由于化学体系的高度复杂性，面对这三个问题往往仍难提出一个系统化的解决办法，还只能从已知知识(数据)中找出一些共同规律，或从类比推测中来近似地解决这些问题。计算机化学的发展将依赖于寻找这三类问题的解决方法。计算机化学作为一门独立的学科有其独特的解决问题的方法。它们可分为面向信息的和面向逻辑的。前一种方法依赖于对已知信息的加工、贮存和检索来解决问题，因此是经验性的。这一方法开始得较早，也极为成功，其突出的例子是各种化学信息系统(数据库)的建立和被广泛的使用。后一种方法是基于严格的数学结构和推理，本质上是非经验性的，它的原始性和创新精神更为突出。这一类方法落后于前一种，但也不乏成功例子。这类方法难于成功的原因是直至今日，化学中可以转化为能有效地应用计算机来解决的形式数学(formal mathematics)的问题还不多。化学知识的信息量大，又多是经验的和各种数据类型相混杂的。化学仍然是需要化学家的经验和直觉的科学，这一特性妨碍了用计算机来解决化学问题。但是，在这种转化方面的任何细微进步将导致某一领域的重大突破。 例如我们实验室完成的基于二维核磁共振的结构解析系统就是一个很好的例子。它成功地解决了结构解析中化学问题向形式数学问题的转化，从而在国际上率先突破了计算机辅助结构解析中的几个关键难点，第一个完成了实用软件的开发和商品化，打入了竞争十分激烈的美国化学应用软件市场。它的成功令人信服地表明了面向逻辑方法的威力和潜在价值。因此，毫无疑义未来计算机化学的发展将很大程度上取决于能否将化学问题转化为形式数学问题。这也是数字化新世纪到来之时计算机化学基础研究的中心。
在这一思想的指导下，在国家“八五”、“九五”攻关项目的支持下，所领导的关心和支持下，十年来计算机化学实验室取得了一系列令人瞩目的成果。在这一时期实验室充分发挥了研究领域学科交叉和有一批知识层次高、与国外一流水平的学术单位联系密切、学术思想活跃、在国内外有一定声望的中青年科学家的优势。同时又带动了一批朝气蓬勃的年轻人，组成了一支各种专业与人员搭配合理的高水平研究队伍。这支队伍有专业覆盖面广，有着精湛的专业技能，工作勤恳努力，治学严谨的优点，逐渐形成了自己的学术特点：集中了各方面专业人才在一个实验室，学术氛围是国外同类实验室所难以具备的。形成了以精选的基础性研究课题为中长期目标，结合应用研究与开发，积极承担国家任务，同时注意学科发展，把学科发展与国家急需有机地结合起来的独特特色。在课题的选择上以化学结构的2D/3D处理技术的研究为主干线，有选择地发展计算机化学中最具应用前景的领域和技术。这一阶段所获得的成果取得了国家科技进步二等奖两项、中科院科技进步一等奖两项、中科院科技进步三等奖四项、国家科委数据库类一等奖一项、上海市科技进步二等奖一项。经过这十多年的努力实验室研究工作的整体水平已居国内领先国际先进，部分研究工作与所取得的成果已居于国际先进水平。比较重要的成果有：二维结构的算法显示，环系统对称性识别和特征分析，基于二维核磁共振的结构解析系统等。
郑崇直组织陈维明、徐越华、秦聿昌、陈晓东等完成的二维结构的算法显示是美国化学文摘社（CAS）通过国际招标后由我室争得的国际合作项目，CAS总投资超过50万美元，历时4年多才完成。它是当时输出图形质量最好的算法结构输出软件：结构显示成功率达99.0%，图形美观无重叠，立体化学描述清晰。软件和图形已于1991－1993年分阶段通过STN为全球用户服务，并已移植到CAS的结构输入软件和化学反应数据库软件中。
袁身刚组织姚建华、汪德平完成的环系统对称性识别和特征分析是继二维结构的算法显示后美国化学文摘社（CAS）委托我们进行研究的一个高难度项目。以往的方法几乎都是采用图形不变量来寻找结构中原子间的拓扑等价关系的。这种方法的缺点是至今未能找到经过快速运算就能判定原子间是否有等价关系的算法。能快速得到的不变量其区别能力都十分有限；即使经过复杂计算得到的不变量也不能保证它有绝对的区分能力。事实上，美国化学文摘社当时所采用的以最著名的Morgan-Corneil-Gotlieb类算法为基础的方法已发现许多反例，不得不寻求帮助设计全新的完备算法。这一工作的主要创新点有：1）完全突破了前人仅用图形不变量来寻找分子中原子的拓扑等同关系的框框，既避免了前人方法的不完备性；2）首次提出了解决实际应用中的问题必须识别出分子中对称原子组(块)，而不应该仅仅是对称原子。所谓分子中的拓扑对称块，是指分子中的某些原子所组成的连通片断，且不同片断中对应原子间又有拓扑等同关系的这些片断。这种对称块的识别由于其复杂性而未为前人所注意。我们从等价原子出发，用宽度优先搜索的算法，识别出了分子结构中的最大的对称块，从而首次解决了这一具有实用意义的难题。同时，我们还用大量的分子结构验证这个方法的准确性。完成的软件已被美国化学文摘社（CAS）成功地替代了他们延用了30多年的Morgan算法，彻底解决了CAS原有程序的不完备性。
袁身刚、彭琛、郑崇直、惠永正、张伟琪完成的基于二维核磁共振数据的结构解折系统（CISOC－SES）是实验室在面向逻辑方法方面取得的一个重要成果。早在八十年代末实验室曾在国内率先完成了一个基于化学位移－结构拓扑模型的结构解析系统。考虑到基于化学位移的结构解析方法固有的缺点：化学位移所包含的结构信息有限，且化学位移与子结构之间是复杂的一对多关系，以及二维(多维)NMR技术的飞速发展，当时毅然扬弃了已较熟悉的化学位移－多谱图结构解析方法，而着眼于能有效利用已逐渐成为常规测试手段的2D NMR谱图所提供的结构信息，作为开发新一代的结构解析专家系统的基础是冒了极大风险的。但是，正是这种创新精神使的这一研究取得了极大成功，实现了从未知复杂天然产物的一维和二维NMR的各种相关谱（1D 1H和13C；DEPT，COSY，HETCOR，COLOC，HMQC，HMBC，INADEQUATE，NOESY等谱）所提供的丰富而又零碎的结构信息结合分子式推断未知物的结构。为了完成这一项目，在一系列基础性研究工作的基础上。特别在有歧义的二维相关信息（包括由未知物分子对称性引起的谱图固有的和谱图缺陷引起的歧义性）和能灵活施加约束条件避免“组合爆炸”的高效结构生成器的实现等关键难点上做了许多开创性研究，并取得了突破。1994年应用这个程序成功地解析了Alborixin的结构令人信服地表明了该系统已能真正地帮助化学家解决实际难度的结构解析问题。Alborixin至今仍是迄今为止所报道的能被结构解析系统所成功解析的最复杂结构。这一成果的部分结果在1995年11届ICCCRE(巴黎)大会特邀报告和在美国ENC会议上演示展出后，都曾引起会议参加者和同行们的强烈兴趣和巨大反响。中国医学科学院药物所研究员梁晓天院士任主任的成果鉴定委员会认为该系统能有效地帮助化学家管理和处理NMR谱图数据，提高结构解析工作的速度和效率，对应用2DNMR测定复杂化合物结构是目前唯一的一个实用型计算机辅助解析专家系统。其中所建立的一些信息化学研究方法和处理技术对计算机化学学科发展具有重要意义，是我国这一领域近年少数突出的技术成果之一。国际著名计算机化学家J.E.Dubois对这一工作颇高的评价。CISOC－SES是全世界第一个实用的并成为商品的计算机辅助结构解析软件。它适用于新药创制、探索生命过程中重大化学问题的研究、中草药资源的综合利用、产品剖析以及新精细化工产品的开发等方面,因此1997年4月开始在美国发行后，深受国外跨国公司欢迎，销售额已超过10万美元。购买用户有国外的主要大学、研究所和几乎所有国际著名的跨国制药公司。CISOC-SES不仅是国际市场上唯一的结构解析商品软件，而且也是第一个完全由中国人独立开发拥有自己知识产权而进入竞争十分激烈的国际化学应用软件市场的产品。至今它仍垄断着目前国际计算机辅助结构解析软件的市场。这一工作的结果已在国内外主要学术期刊上发表论文28篇。由于软件在我国不能申请专利，只能申请软件著作权，为了保护我们这一工作的知识产权，已向中国软件登记中心提出了软件著作权申请。该申请已准于登记，登记号为：980210。它是我所向中国软件登记中心提出软件著作权申请的第一个成果。该成果荣获1999年度上海市科技进步二等奖。
在这一时期我们还开始注意了自主知识产权的形成和保护。例如,袁身刚、袁琼、柴鸽庆在与我所张世相等合作研究创制新农药时，用自己开发的方法和部分商品软件，较系统地研究了有机含氟化合物和含磷化合物近二百个，包括了杀虫、除草、抗病以及茎长抑制率等在内的十七个活性与结构的关系，得到了一些较好的构效关系模型。在此基础上预测了一些可能有活性的新化合物的结构，根据这些结构合成的化合物中已发现一批有可能成为农药的新化合物（有机含氟芳香类衍生物）。这些新化合物的制备方法及用途即申请了专利。这一工作的成功，突出地反映了采用计算机辅助分子设计技术能大大提高新活性化合物的发现几率。“七五”期间我所六室合成了120余个化合物，找到有活性的化合物的比例甚低。“八五”和“九五”期间我所六室与我们密切合作，在确定合成新化合物的过程中结合了计算机辅助分子设计技术，合成了与“七五”期间差不多数量的化合物，但找到活性化合物的比例已大大提高，至今已发现了大约20余个活性化合物，而且所发现的活性化合物的活性更高，开发成商品农药的前景更好，因此申请了专利。如果不采用这一技术，我们有可能仍停留在“七五”较低的水平上。
进入科学院知识创新工程以来，短短的一年多我们室已取得了重要成果七项，其中基于2D NMR的结构解析系统CISOC-SES、三维分子结构检索系统CISOC-ST3D、碳-13核磁共振谱图模拟系统CISOC-SSCNMR、计算机辅助分子设计系统CISOC-CAMD、有机化合物结构的自动命名系统CISOC-AGCAIN等五项已取得了软件著作权。这些研究成果的完成表明了在诸多理论领域，如图论及其应用、数据库技术、人工智能方法和图示学等方面所开展的一系列创新研究已取得了许多突破；它们极大地丰富了我国计算机化学的研究内容，提高了我国计算机化学的研究水平，为进一步推动我国计算机化学的发展作出了贡献；也打破了国外少数几家高技术公司对开发新功能化合物之高难技术的垄断，满足了我国医药、农药和精细化学品工业对这些技术日益增长的需要，从而为提高我国的综合竞争力作出了贡献。同时，这些成果也从不同角度反映了我们实验室已在知识创新工程的推动下进入高速发展期。
十年前化学家使用计算机的还不多，现在恰已十分普及；十年前对化学计算的要求主要是在化学信息的采集、加工储存和利用，而如今除了以上的基本要求之外，更强调了由化学信息发现新知识和化合物物性的定量预测。计算机网络技术的飞速发展与普及，对计算机化学来说是一个发展的机遇，而愈来愈高的计算要求是计算机化学发展面临的新挑战。最近，为了让中国化学界的同仁与我们共享最新成果，携手共进，也为了提高我国计算机化学研究的整体水平，致力于发展民族软件产业，打破国外公司的知识垄断，郑崇直、袁身刚课题组的陈海峰、荔建锋、姚建华、杨铄等在知识创新工程的推动下将拥有自主知识产权的众多成果集成为虚拟化学实验室ChemLab。它涵盖了广泛的化学领域，可用于结构检索、自动命名、波谱模拟、结构解析、物性计算，还可以进行分子设计。去年十月，他们还完成了ChemLab门户站点的建设，建立了基于web的虚拟化学实验室站点，推出了国内外独一无二的免费应用软件和部分源代码的软件下载点。在上海分院有关部门的重视下，在中国科技网上海网站的显著位置上ChemLab还拥有一块连接。经过近一年来的运作，产生了非常好的效果。站点的月访问量已超过1000人次，已有100多名用户（包括不少国外用户）注册成为ChemLab站点的忠实用户。网上的ChemLab与去年上海第一届工博会上的专题报告遥相呼应,在社会各界产生了良好影响。丰富多采的网上虚拟化学实验室也已经受到了国内媒体的注意。Shanghai Daily还专门采访了我们实验室，并发表了题为“Chemistry lab opens up shop in cyberspace”的报道,高度评价了ChemLab在推动化学知识创新和促进发展知识经济中的作用。同时，通过这个窗口使国外公司了解了我们的最新进展，已多次表示了投资意向和正在洽谈合作将ChemLab打入国际市场。短短几个月的上网实践，使我们更加确信虚拟化学实验室的巨大发展潜力，为此，我室全体同志正在加倍努力，为我所的知识创新工程作贡献。
今天，以计算机及其网络深入到社会的各个层面为标志的数字化新世纪的到来将使传统化学发生深刻的变化：化学已由只实验不计算，演变为先实验再计算，也必将逐步演变为先计算再实验；计算机化学和计算化学的结合已开始孕育一个新的更带数字化色彩的学科方向 -- 模型化学（Model Chemistry, Pople语）；基于web技术的化学应用软件已露峥嵘。这些都表明化学的严密化进程正在加快。首先扑面而来的虚拟现实化学实验室就是推动这一进程的第一次尝试。不失时机地在计算机辅助结构解析、分子设计和合成路线设计等研究成果的基础上，尽快完善数字化虚拟化学实验室就显得十分重要和更为现实。因为唯有通过计算机才有可能对浩如烟海的化学知识进行有效地处理，对结构变化引起的属性变化进行系统地搜索，并用智能程序来模仿化学家的思维活动进行高速的推理(分子正确结构的确定、具备某种性质的化合物分子结构的预测和合成路线的确定等)。
展望未来，发展计算机化学就是要融合计算机技术、数学、化学及其相关学科的最新理论成就，通过对某些传统概念的重新评估、更新和非经验化，开发一系列综合性的数字化工具，来实现由未知化合物的光谱性质确定其分子结构；通过对分子结构进行系统化的规律性变化，研究并找出性质与结构之间的相互关系模型，用于结构修饰和分子设计，高效地预测具有某种关健性质的分子结构，使得合成更有明确的目的性；将理论化学方法、数据库技术与合成设计紧密结合，建立高效的反应知识检索系统，寻找预测反应性能的可靠方法，最终建成实用的计算机辅助合成设计系统。数字化新世纪的化学不仅要靠“湿”实验室来发展，同时也要依赖于“干”实验室。所谓“干”化学实验室就是指数字化虚拟化学实验室。“干”、“湿”相结合才能更高效地孕育出新的化学实体，才能促进化学由实验科学向严密科学转化，才能大大提高化学非凡的创造力！
勤于耕耘，必有收获！这是有机所成立50周年之际，计算机化学与化学信息研究室全体同志勤奋努力15年沧桑的真实写照，也将是我室未来发展的人间正道！
