鹽水昔日瀕臨倒風港內海，有通船之便，早有漢人及平埔族居住，自天啟元年(西元1621年) 顏思齊，鄭芝龍據台時，由大陸續移民此間，成為漢人在台彊創建最古老都市之一，按台灣各古港多建媽祖廟為漁民之精神支柱保估出海漁民，可見鹽水橋附近應為原月港港址，當時本地稱為「大龜肉」庄，與安平，鹿港齊名並立，由港口遠航可直達福州、泉州、廈門、澎湖等地貿易，故當時由大陸來台移民初以「福德爺」為守護神，而建一福德祠祀奉之。
天啟三年(西元1623年)有糖郊「崇興行」之港埠商戶者，從大陸福建省湄洲島嶼朝天閣迎來一尊媽祖，即今奉祀之開基湄洲三媽(糖郊媽)，併入福德祠合祀崇拜，並改為媽祖祠(地理鳳凰穴)自此信徒日盛，靈驗異常。迨至永曆十五年(清順治十八年；西元1661年)鄭成功驅逐荷蘭人光復六月著手規劃。改赤崁地方為明京，稱柖?又稱枌? 設一府兩縣，以普魯民遮城為承天府、縣分南北，以新港溪(又稱二蔦松溪、大洲溪，即今鹽水溪)為界。北為天興縣(今嘉義地區)，南為萬年縣(今高雄鳳山地區)，本鎮即屬天興縣管轄，時名「大龜肉」建置即定。厲行法治，更為解決軍正與糧食兩大問題。
實施寓兵於農之「軍屯政策」遺其所分屯各地，當時屯田開墾之土地，共有四十餘處，屯營所在即以本鎮附為多，鳳山次之，台南附近最少，因此屯兵開墾遂遠至嘉義、鹽水港及鳳山等地(所開墾地稱「營盤田」，本鎮所屬舊營里及後宅里一帶，即於永曆十六年(清康熙元年；西元1662年)由鄭氏派部將何積善暨泉州人等開墾鹽水港附近平原。
何將軍同時迎來鄭成功登台護軍大尊聖母一尊入媽祖祠合祀崇拜，即今奉祀之鎮殿大媽，同年鄭成功病逝，子鄭經嗣，改柖紴闁寧，改縣為洲，另設安撫司，南北各一，本鎮仍屬天興洲。而鄭氏之參謀陳永華、次子陳漢光亦率泉州百四十餘戶，約六百餘人移居釋仔寺(即今南榮工專之南方) 墾地務農。為求反清復明之計實行屯田練兵。
先民分散各地，子孫繁衍，自此境內逾趨繁榮。尤對媽祖之信仰益超隆盛。後商人再自大陸迎來雜貨商所奉祀之「敢郊媽」一尊，由布商所奉祀之「布郊媽」一尊。油車以及由昔時港口販賣水、油商所奉祀的「水(油)郊香擔媽」一尊。(昔時由本廟前出港往湄洲進香，四商郊聖母同船，而香擔媽鎮鎮守在香擔頂) 另外義竹鄉角帶圍商人迎來鎮殿「洲仔尾二媽」一尊，同入媽祖祠合祀崇拜。
另據當地民間傳說「洲仔尾二媽」由來稱，昔有賣草花者，挑擔四處販為生，一日夜住府城客棧安眠，夢見媽祖指示，明日清晨回家往某方面去一尊媽祖汝請回崇拜。明天照指示去果然一尊媽祖在該處，即捨除一籠草花將媽祖金像請入籠內挑回。至本廟前頓覺沉重。遂進廟擲筊，媽祖降靈顯示願留駐此地，故將該媽祖金像迎祀於本廟內。降至康熙二十二年(西元1683年)康熙帝命靖海侯水師提督施琅將軍引兵克服台灣後，明鄭滅亡。
台灣歸清建置，設一府三縣；即台灣府，台灣縣(轄十五里，四坊) 鳳山縣(轄七里、二庄、十二庄、一鎮、一保)諸羅縣(轄四里，三十四社)係將鄭氏萬年州為鳳山縣，分天興州為台灣、諸羅二縣。坊、里大都沿鄭制。唯將鄭氏屯田兵士營盤開拓地。新行設庄、所新設之「大奎壁庄」及「井水港庄」即為今本鎮轄區，時屬諸羅縣管轄，大奎壁庄即鄭氏營領，奎宿鎮及壁宿鎮駐營處，因而得名。
同時「大龜肉庄」亦隨而改稱「大奎壁庄」。因感於聖母神威顯赫,，乃御筆勒封媽祖為「天后」並追封「忠孝仁慈天上聖母」，此後媽祖祠即正式改名為「天后宮」；(按本宮於民國己亥年重建開地基時，尚有福德祠遺跡在現時中亭蜘蛛結網下，地基十二尺見方，內入黃沙)境內信眾除改建「天后宮」外，並設圭壁書院，於是本宮遂成為境內歷史文化發祥中心。
至康熙五十五年(西元1716年) 再擴建廟殿，並更名曰「護庇宮」，現廟內尚存有乾隆六十年(西元1795年) 書立之「重建護庇宮碑記」，撰有此廟沿革「…康熙丙申歲始擇其地，坐北向南重興天后宮以成，且匾其額曰護庇宮…」是為本宮創建年代之根據，乾隆己末年(西元1739年)經再修葺,，嗣後歷經整修，昔時台灣治安不良，本鎮因為大城，每有變亂，自然多為必爭之地，因此為安全計，當時帝街四圍築有城垣、有磚城與士城，並設栁髂媳彼某情T，城外環以水濠，俾便舟楫及防禦，水濠大部以曲流充當之(市街北面為乾壕，推其係掘鑿而成)。
大奎壁庄為嘉義、台南間水陸之一重要轉運站，據說當時船隻雲集，街市橫貫水溪，且海水深流，人稱此地為鹽水港。港務鼎盛，人煙稠密，據傳曾達五萬人口之多，藏興街面倚港口，為斯時最繁榮之街道。其次以水手舟夫集居的柊步趾鸵援a米粉著名的柵d街，由大陸(主要為廈門及泉州)或沿海各港口駛來之船舶，在此卸下布匹、陶瓷、酒類、菸草、木材、中藥、鴉片等。裝上蕃薯簽、赤糖、米、竹筍、福肉等出海。一時行郊林立。門庭若市，著名之郊商有五郊之多。(糖郊、敢郊、水(油)、米郊)名聞遐爾。
民國十五年地方士紳陳宗能倡議，派陳卻、李海龍渡海前往大陸湄洲島嶼朝天閣再迎來一尊湄洲二媽入宮合祀，自此，香火更鼎盛。日據期間推行皇民化，除金滅道。強制廢除宗教信仰，此宮亦遭迫壞，改做貯稻穀之倉庫，金像須集中焚化，幸本宮主事陳宗能由古董站購回類似金像十餘尊代替焚化。本宮之金像分寄民家，光復後再復位奉祀。
資料來源：鹽水鎮文昌國小